NEXPOVIO 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 plaquettes thermoformées de 5

Thrombopénie

Des événements liés à une thrombopénie (thrombopénie et numération plaquettaire diminuée) ont fréquemment été rapportés par les patients recevant le sélinexor ; ces événements peuvent être graves (grade 3/4). Une thrombopénie de grade 3/4 peut parfois causer des saignements cliniquement significatifs et dans de rares cas une hémorragie pouvant être fatale (voir rubrique Effets indésirables).

La thrombopénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des modifications de la posologie, des transfusions de plaquettes et/ou d'autres traitements si la situation clinique l'exige. Les patients doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des symptômes de saignement et être évalués rapidement. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique Posologie et mode d'administration

Neutropénie

Une neutropénie, y compris une neutropénie grave (de grade 3/4), a été signalée chez des patients recevant le sélinexor. Dans peu de cas, des infections concomitantes ont été observées chez des patients présentant une neutropénie de grade 3/4 (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant une neutropénie doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des symptômes d'infection et être évalués rapidement. La neutropénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des modifications de la posologie et par des facteurs de croissance hématopoïétiques, conformément aux recommandations médicales. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Toxicité gastro-intestinale

Des nausées, des vomissements et des diarrhées pouvant parfois être graves et nécessiter l'administration d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Instaurer un traitement prophylactique par des antagonistes 5-5HT3 et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par sélinexor. Des solutés contenant des électrolytes doivent être administrés pour prévenir une déshydratation chez les patients à risque.

Les nausées/vomissements peuvent être pris en charge par une interruption du traitement ou une modification de la posologie et/ou la mise en place d'un traitement par d'autres antiémétiques, si la situation clinique l'exige. La diarrhée peut être prise en charge par une interruption du traitement ou une modification de la posologie et/ou par l'administration d'antidiarrhéiques. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Perte de poids et anorexie

Le sélinexor peut provoquer une perte de poids et une anorexie. Le poids corporel des patients, ainsi que leur état nutritionnel et le volume de nourriture ingéré, doivent être contrôlés avant le traitement, pendant celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Les patients chez lesquels un appétit diminué et une perte de poids surviennent ou s'aggravent peuvent nécessiter une modification de la posologie, la prise de stimulants de l'appétit et des consultations avec un nutritionniste. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique Posologie et mode d'administration.

État confusionnel et sensation vertigineuse

Le sélinexor peut provoquer un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel peut être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser de machinerie lourde jusqu'à disparition des symptômes (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Hyponatrémie

Le sélinexor peut provoquer une hyponatrémie. Le taux de sodium des patients doit être contrôlé avant le traitement, pendant celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Le taux de sodium doit être corrigé en cas d'hyperglycémie concomitante (glucose sérique > 150 mg/dL) et de taux sériques de paraprotéine élevés. L'hyponatrémie doit être traitée selon les recommandations médicales (solution de chlorure de sodium par voie intraveineuse et/ou comprimés de sel), dont une consultation diététique. Les patients peuvent nécessiter une interruption du traitement par sélinexor et/ou une modification de la posologie. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Cataracte

Le sélinexor peut provoquer l'apparition ou l'exacerbation de la cataracte (voir rubrique Effets indésirables). Un examen ophtalmologique peut être réalisé si la situation clinique l'exige. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est garantie.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez des patients recevant le traitement par sélinexor. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament.

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux hommes d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pour éviter une grossesse de leur partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de sélinexor (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 20 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd) sont résumés dans le Tableau 4.

Ces effets sont présentés par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables du médicament observés chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd)

* Regroupement de plusieurs termes préférentiels MedDRA, dont :

- Pneumonie : pneumonie, infection pulmonaire, pneumonie à pneumocoque, pneumonie grippale, pneumonie à virus para-influenza, pneumonie bactérienne et pneumonie fongique

- Sepsis : sepsis, choc septique, sepsis staphylococcique et sepsis urinaire

- Neutropénie : neutropénie et neutropénie fébrile

- Amnésie : amnésie et atteinte de la mémoire

- Vision trouble : vision trouble, défauts visuels et baisse de l'acuité visuelle

- Dyspnée : dyspnée et dyspnée d'exercice

- Sueurs nocturnes : sueurs nocturnes et hyperhidrose

Tableau 4 : Effets indésirables du médicament observés chez les patients traités par sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd)

Description de certains effets indésirables

Infections

L'infection a été la toxicité non hématologique la plus fréquente.

Chez les patients traités par SVd, des infections ont été rapportées chez 70 % d'entre eux ; chez 28 % des patients, ces infections ont été de grade 3 ou 4. Des infections graves ont été rapportées chez 28 % des patients et des infections fatales chez 4 % des patients traités. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie ont été les infections les plus fréquemment rapportées, chez 21% et 15 % des patients, respectivement. L'infection a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 48 % des patients et à une réduction de la posologie chez 10 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, des infections ont été rapportées chez 53 % des patients. Parmi ces infections, 22 % ont été de grade 3 ou 4. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie ont été les infections les plus fréquemment rapportées (chez 15 % et 13 % des patients, respectivement), 25 % des infections rapportées ayant été graves et 3 % des patients traités ayant présenté une infection fatale. L'infection a conduit à un arrêt du traitement chez 7 % des patients, à une interruption du traitement chez 19 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

Thrombopénie

Chez les patients traités par SVd, une thrombopénie est survenue chez 62 % d'entre eux et chez 41 % des patients, cette thrombopénie a été de grade 3 ou 4. La thrombopénie a été grave chez 2 % des patients. Sur les 41 % de patients dont la thrombopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. Une hémorragie fatale s'est produite chez 2 % des patients atteints de thrombopénie. La thrombopénie a conduit à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 35 % des patients et à une réduction de la posologie chez 33 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, une thrombopénie est survenue chez 75 % des patients et 65 % de ces effets indésirables du médicament étaient de grade 3 ou 4. La thrombopénie a été grave chez 5 % des patients. Sur les 65 % de patients dont la thrombopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. La thrombopénie a conduit à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 22 % des patients et à une réduction de la posologie chez 32 % d'entre eux.

La thrombopénie peut être prise en charge par des modifications de la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration), des soins de soutien et des transfusions de plaquettes. Les patients doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des symptômes de saignement et être évalués rapidement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Neutropénie

Chez les patients traités par SVd, une neutropénie est survenue chez 16 % d'entre eux et chez 10 % des patients, les événements de neutropénie ont été de grade 3 ou 4. La neutropénie a été grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie, mais celle-ci a conduit à une interruption du traitement chez 9 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.

Une neutropénie fébrile, rapportée comme grave, est survenue chez un patient (< 1 %) traité par SVd ; elle était de grade 4. Elle a conduit à une interruption du traitement et à une réduction de la posologie ; l'arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Sur les 19 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ±5 jours) ont été rapportées chez 3 patients (16 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur ont été les suivantes : infection des voies aériennes inférieures, bronchite et infection de l'oreille (1 patient pour chaque infection).

Une neutropénie fébrile est survenue chez 3 % des patients ; tous les cas ont été de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile grave a été rapportée chez 2 % des patients, qui a conduit à un arrêt du traitement, à une interruption du traitement ou à une réduction de la posologie chez moins de 1 % des patients (pour chaque situation). Sur les 53 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 6 patients (11 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur les plus fréquemment rapportées ont été une infection des voies urinaires (3 patients) et un sepsis (2 patients).

Anémie

Chez les patients traités par SVd, une anémie est survenue chez 37 % d'entre eux et 16 % des cas étaient de grade 3. Aucun patient n'a rapporté d'anémie de grade 4 ou 5. L'anémie a été grave chez 3 % des patients. L'anémie a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, une anémie est survenue chez 61 % des patients et 44 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'anémie a été grave chez 3 % des patients. L'anémie a conduit à un arrêt du traitement chez moins de 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

L'anémie peut être prise en charge par des modifications de la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et par des transfusions sanguines et/ou l'administration d'érythropoïétine, conformément aux recommandations médicales. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter au Tableau 2 de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Toxicité gastro-intestinale

Chez les patients traités par SVd, des nausées sont survenues chez 50 % d'entre eux et chez 8 % des patients, ces nausées ont été de grade 3 ou 4. Les nausées ont été graves chez 2 % des patients.

Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées a été de 10 jours. Les nausées ont conduit à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 7 % des patients et à une réduction de la posologie chez 7 % d'entre eux.

Des vomissements ont été rapportés chez 21 % des patients traités par SVd et ces vomissements ont été de grade 3 chez 4 % des patients. Aucun patient n'a rapporté de vomissements de grade 4. Les vomissements ont été graves chez 4 % des patients. Les vomissements ont conduit à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 3 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.

Une diarrhée est survenue chez 33 % des patients traités par SVd et chez 7 % des patients, cette diarrhée a été de grade 3 ou 4. La diarrhée a été grave chez 4 % des patients. Elle a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 2 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, des nausées/vomissements sont survenus chez 79 % des patients et 10 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; 3 % des patients ont présenté des formes graves. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées ou des vomissements a été de 3 jours. Les nausées/vomissements ont conduit à un arrêt du traitement chez 5 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.

Hyponatrémie

Chez les patients traités par SVd, une hyponatrémie est survenue chez 8 % des patients et chez 5 % d'entre eux, cette hyponatrémie a été de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie a été grave chez < 1 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez < 1 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, une hyponatrémie est survenue chez 40 % des patients et 24 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie a été grave chez 3 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté.

L'hyponatrémie n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

Cataracte

Chez les patients traités par SVd, l'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de cataractes nécessitant une intervention clinique a été rapportée chez 24 % des patients. Le délai médian jusqu'à la nouvelle apparition de cataracte a été de 233 jours. Le délai médian jusqu'à l'aggravation de la cataracte chez les patients déjà atteints d'une cataracte à l'instauration du traitement par sélinexor a été de 261 jours (SVd). La cataracte n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est garantie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Posologie et mode d'administration).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) est survenu chez un patient traité par Sd (< 1 %). Il a été considéré comme étant de grade 3 et grave. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Personnes âgées

Parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par SVd, 56 % étaient âgés de 65 ans et plus et 17 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 65 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence d'interruption du traitement en raison d'un effet indésirable plus élevée (28 % contre 13 %) et d'effets indésirables graves plus élevée (57 % contre 51 %).

Parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par Sd, 47 % étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 75 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence d'interruption du traitement en raison d'un effet indésirable plus élevée (52 % contre 25 %), une incidence d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables graves plus élevée (74 % contre 59 %) et une incidence d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables mortels également plus élevée (22 % contre 8 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients de sexe masculin en âge de procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pour éviter une grossesse de leur partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sélinexor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que le sélinexor peut être nocif pour le foetus (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le sélinexor n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de sélinexor, le sélinexor doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec sélinexor et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose de ce médicament.

Fertilité

Selon les résultats des études animales, le sélinexor peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la femme (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd)

Les doses initiales recommandées de sélinexor et de dexaméthasone sont les suivantes :

· 80 mg de sélinexor par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine.

· 20 mg de dexaméthasone par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine, pris avec le sélinexor.

Le traitement par sélinexor associé à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Pour des informations supplémentaires sur la posologie de médicaments administrés avec NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Retard ou omission de prise

Si une dose de sélinexor a été oubliée ou sa prise retardée, ou si un patient vomit après avoir pris une dose de sélinexor, il ne doit pas prendre à nouveau cette dose. Les patients doivent prendre la dose suivante le jour prévu.

Modifications posologiques

Les modifications posologiques recommandées de NEXPOVIO en cas de survenue d'effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1 et le Tableau 2.

Pour des informations supplémentaires sur la modification de la posologie des médicaments administrés avec NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.

Tableau 1 : Étapes prédéfinies de modifications posologiques en cas d'effets indésirables

* Si les symptômes ne disparaissent pas, le traitement doit être arrêté

Tableau 2 : Recommandations de modifications posologiques en cas d'effets indésirables

a. ^aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est atteinte de manière légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'existe pas de données sur les patients atteints de maladie rénale en phase terminale ou sous hémodialyse permettant de définir une recommandation posologique.

Atteinte de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients atteints de déficience hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données disponibles sur les patients atteints de déficience hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour définir une recommandation posologique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans le traitement du myélome multiple.

Mode d'administration

NEXPOVIO est destiné à une administration par voie orale.

NEXPOVIO en association avec du bortézomib et de la dexaméthasone (SVd) doit être pris par voie orale à peu près à la même heure une fois par semaine, le jour 1 de chaque semaine.

NEXPOVIO, en association avec la dexaméthasoe (Sd), doit être pris à peu près à la même heure les jours 1 et 3 de chaque semaine.

Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau. Il ne doit pas être écrasé, mâché, cassé ou divisé afin d'éviter tout risque d'irritation cutanée par la substance active. Il peut être pris avec ou sans aliments.

Symptômes

Les symptômes aigus potentiels incluent nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et confusion mentale. Les signes potentiels incluent des taux de sodium bas, des enzymes hépatiques élevés et des numérations globulaires basses. Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de soutien si nécessaire. Aucun décès dû à un surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Traitement

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.

L'étude a comparé le traitement par sélinexor 100 mg une fois par semaine (administré par voie orale le jour 1 de chaque semaine) en association avec de la dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1 et 2 de chaque semaine) et du bortézomib 1,3 mg/m² une fois par semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) [bras SVd] au traitement par le bortézomib 1,3 mg/m² deux fois par semaine (administré par voie sous- cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11) en association avec de la dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12) pendant un cycle standard de 21 jours pour les 8 premiers cycles, suivi du traitement par le bortézomib 1,3 mg/² une fois par semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) et de la dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1 et 2 de chaque semaine), pendant des cycles ≥ 9 [bras Vd].

Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Après confirmation de la progression de la maladie (PM), les patients du bras de contrôle (Vd) ont pu changer de bras afin de recevoir le traitement à base de sélinexor, soit toutes les semaines SVd (protocole thérapeutique BOSTON), soit toutes les semaines Sd, sélinexor 100 mg une fois par semaine (jour 1 de chaque semaine) et faible dose de dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine (jours 1 et 2 de chaque semaine).

Au total, 402 patients ont été randomisés : 195 dans le bras SVd et 207 dans le bras Vd.

Les caractéristiques de la maladie et des patients à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Caractéristiques démographiques et de la maladie des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute dans l'étude BOSTON (n = 402)

^a Inclut l'une des del (17p)/p53, t (14 ; 16), t (4 ; 14), ou 1q21.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), conformément aux critères de réponse uniforme de l'IMWG pour le myélome multiple, évaluée par un comité d'évaluation indépendant (CEI).

Sur la base d'une analyse intermédiaire de la SSP préplanifiée, où la limite de la SSP a été fixée (suivi médian de 15,1 mois), l'étude BOSTON a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras SVd par rapport au bras Vd ; rapport de risque (RR) = 0,70 (IC à 95 % : 0,53-0,93 ; p = 0,0075), SSP médiane de 13,9 mois (IC à 95 % : 11,7, non atteint) et 9,5 mois (IC à 95 % : 8,1, 10,8) dans les bras SVd et Vd, respectivement.

Une amélioration statistiquement significative a été constatée pour le taux de réponse globale (TRG) : 76,4 % dans le bras SVd contre 62,3 % dans le bras Vd, p = 0,0012. Le taux ≥ à unetrès bonne réponse partielle (TBRP) (le taux ≥TBRP comprend la réponse complète stricte [RCs], la réponse complète [RC] et la TBRP) était de 44,6 % dans bras SVd contre 32,4 % dans le bras Vd.

Le délai médian jusqu'à la réponse a été de 1,4 mois chez les patients traités par SVd et de 1,6 mois chez les patients traités par Vd. La durée médiane de la réponse (DDR), chez les patients répondant, a été de 20,3 mois et de 12,9 mois dans les bras SVd et Vd, respectivement.

Au moment de l'analyse intermédiaire de la SSP préplanifiée, 109 événements de survie globale (SG) s'étaient produits ; il y a eu 47 et 62 décès dans les bras SVd et Vd, respectivement (RR = 0,84 [IC à 95 % : 0,57 ; 1,23]). La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le bras SVd eta été de 25 mois pour le bras Vd.

Les résultats d'une analyse descriptive mise à jour avec un suivi médian de 22,1 mois corroborent ceux de la première principale. Les résultats d'efficacité sont illustrés dans le Tableau 6 et la Figure 1.

Tableau 6 : Résultats de l'efficacité évaluée par un comité d'évaluation indépendant dans l'étude BOSTON (suivi médian de 22,1 mois)

SVd = sélinexor-bortézomib-dexaméthasone, Vd = bortézomib-dexaméthasone, CRs = réponse complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle, RP = réponse partielle

^* Les résultats d'efficacité correspondent à une analyse descriptive basée sur la date limite de recueil des données fixée au 15 février 2021

^a Le rapport de risque est basé sur le modèle à risque proportionnel stratifié de Cox ; la valeur p est basée sur un test du log-rank stratifié.

^b Comprend la RCs + RC + TBRP + RP, valeur p basée sur le test Cochran-Mantel-Haenzel.

^c Comprend les patients répondants qui ont atteint une RP ou mieux.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude BOSTON (suivi médian de 22,1 mois)

Le pourcentage de neuropathie périphérique de grade ≥ 2, un critère d'évaluation secondaire clé prédéfini, était moins élevé dans le bras SVd (21 %) que dans le bras Vd (34 %); rapport de cotes 0,50 [IC à 95 % : 0,32 ; 0,79, p = 0,0013], en raison de la dose plus faible de bortézomib administrée dans le bras SVd.

Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd) pour le traitement de patients atteints d'un myélome multiple en rechute/réfractaire

L'étude KPC-330-012 (STORM), une étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, a recruté des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire et/ou en rechute (MMRR). Pour participer à la deuxième partie de l'étude STORM, les patients devaient être atteints d'une maladie mesurable selon les critères de l'IMWG et avoir reçu précédemment au moins trois traitements contre le myélome parmi un agent alkylant, des glucocorticoïdes, du bortézomib, du carfilzomib, du lénalidomide, du pomalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38. Leur myélome devait être documenté comme étant réfractaire aux glucocorticoïdes, à un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti-CD38 et à la dernière ligne de traitement. Les patients devaient avoir un score d'état général de l'ECOG ≤ 2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les pathologies suivantes étaient synonymes d'exclusion : amylose à chaîne légère systémique, myélome actif du système nerveux central, neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur, neuropathie douloureuse de grade 2 ou supérieur.

Les patients ont été traités avec 80 mg de sélinexor en association avec 20 mg de dexaméthasone les jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Parmi les patients inclus dans la partie 2 de l'étude STORM, (n = 123), quatre-vingt-trois (83) patients étaient atteints d'un MMRR réfractaire à deux inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), à deux immunomodulateurs (lénalidomide et pomalodomide) et à un anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab). La durée médiane du traitement par sélinexor pour ces 83 patients était de 9 semaines (plage : 1 à 61 semaines). La dose totale médiane de sélinexor reçue était de 880 mg (plage : 160 à 6 220 mg), avec une dose médiane hebdomadaire de 105 mg (plage : 22 à 180 mg).

Les données décrites ci-dessous concernent les 83 patients dont la maladie était réfractaire à la pentathérapie à base de bortézomib (B), carfilzomib (C), lénalidomide (L), pomalidomide (P) et daratumumab (D).

Le Tableau 7 présente les caractéristiques de la maladie et des traitements antérieurs des patients.

Tableau 7 : Caractéristiques démographiques et de la maladie des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine (n = 83)

¹ Un patient avait eu une greffe de cellules souches allogéniques.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité d'évaluation indépendant conformément aux critères de réponse uniforme de lIMWG pour le myélome multiple. Les réponses ont été évaluées tous les mois et selon les recommandations de l'IMWG. Le Tableau 8 donne un aperçu des résultats de l'efficacité.

Tableau 8 : Résultats de l'efficacité : évalués par un comité d'évaluation indépendant (STORM, patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute, traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine)

¹RCs = réponse complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle, RP = réponse partielle

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le sélinexor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du MMRR (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Populations particulières

Âge, sexe et race

L'âge (18 à 94 ans), le sexe ou la race n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor.

Dans le sous-ensemble pharmacocinétique de population, l'âge et la race n'étaient pas identifiés comme étant des covariables significatives. Le sexe était identifié comme étant une covariable significative.

Atteinte de la fonction rénale

Le degré d'atteinte de la fonction rénale a été déterminé par la clairance de la créatinine estimée par l'équation de Cockcroft-Gault. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population de patients ayant une fonction rénale normale (n = 283, CLcr : ≥ 90 mL/min), un dysfonctionnement rénal léger (n = 309, CLcr : 60 à 89 mL/min), modéré (n = 185, CLcr : 30 à 59 mL/min) ou sévère (n = 13, CLcr : 15 à 29 mL/min) indiquaient que la clairance de la créatinine n'avait pas d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques de NEXPOVIO. Par conséquent, une atteinte de la fonction rénale légère, modérée ou sévère ne devrait pas altérer les propriétés pharmacocinétiques du sélinexor, et aucun ajustement posologique de ce médicament n'est requis chez les patients insuffisants rénaux.

Atteinte de la fonction hépatique

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'une déficience hépatique légère (bilirubine > 1 à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN, mais bilirubine ≤ LSN, n = 119) n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor. Des résultats similaires ont été observés chez un petit nombre de patients atteints de déficience hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN, tout taux d'ASAT, n = 10) et sévère (bilirubine > 3 x LSN, tout taux d'ASAT, n = 3).